Autoimun: Ketika Sistem Imun Tubuh Menyerang Diri Sendiri
Oleh : dr. Anggraeni Ayu Windari
Sistem imun tubuh dapat dibagi menjadi dua yaitu sistem imun bawaan dan adaptif. Sistem imun bawaan adalah garis pertahanan pertama, tidak spesifik terhadap patogen tertentu, dan tidak memiliki memori. Sebaliknya, sistem imun adaptif dapat memberikan respons imun spesifik terhadap patogen yang pernah ditemui sebelumnya karena kemampuannya untuk membangun memori. Sistem imun adaptif menggunakan limfosit B dan T untuk menghasilkan respons yang sangat spesifik yang menjadi lebih efisien dengan setiap paparan berikutnya. Setelah mengenali patogen, sistem imun adaptif memberikan sinyal berupa imun atau toleransi. Ketika proses toleransi gagal, autoimunitas dapat muncul. Reaktivitas sel B dan/atau T menunjukkan gangguan toleransi imun dan penting dalam perkembangan autoimunitas. Terjadinya autoreaktivitas menggambarkan hilangnya toleransi terhadap diri sendiri. Dalam konteks ini, “self” mewakili komponen molekuler dari organisme, sedangkan “non self” mewakili organisme asing. Toleransi adalah keadaan non-respons imunologis yang dihasilkan dari mekanisme yang terjadi baik secara sentral maupun perifer dan melibatkan sel B serta sel T.2,3
Pembentukan toleransi sentral dimulai selama perkembangan di sumsum tulang untuk sel B dan di timus untuk sel T. Interaksi dengan antigen memulai perubahan fungsional yang menentukan nasib sel. Proses ini berbeda untuk sel B dan T. Sel B mengikat antigen secara langsung melalui reseptor sel B-nya, yang merupakan imunoglobulin permukaan. Sebaliknya, sel T mengenali fragmen peptida dari antigen yang telah dipecah secara enzimatik dan kemudian disajikan dalam konteks molekul MHC, tergantung pada apakah antigen bersifat endogen atau eksogen.4
Di timus, sel T mengalami seleksi positif dan negatif untuk menciptakan sel T yang mampu merespons antigen asing tetapi cukup terkontrol untuk mencegah respons terhadap antigen diri. Seleksi negatif untuk membentuk toleransi membutuhkan interaksi sel T yang berkembang dengan berbagai molekul yang membentuk “self“. Fragmen peptida dari molekul ini ditampilkan pada sel epitel timus melalui pengaturan transkripsi yang disebut autoimmune regulator.5
Demikian pula, perkembangan sel B melibatkan pembentukan tipe reseptor untuk menghadapi tantangan antigen asing sambil menghindari autoreaktivitas. Sebagai respons terhadap antigen asing, gen wilayah variabel dari rantai berat dan ringan mengalami mutasi somatik. Respons sel B juga dapat berkembang di luar pusat germinal melalui jalur ekstrafolikular. Selain itu, dalam penyakit autoimun, sel B autoreaktif dapat berkembang di struktur limfoid tersier di lokasi inflamasi jaringan.6
Meskipun toleransi dapat terjadi secara sentral (di timus dan sumsum tulang), toleransi juga dapat terjadi di perifer di jaringan limfoid. Sel-sel regulator memiliki peran kunci dalam menahan autoreaktivitas dengan menekan respons melalui berbagai mekanisme, termasuk melalui produksi sitokin imunorepresif. Salah satu ciri khas sel T regulator (Treg) adalah ekspresi faktor transkripsi yang disebut FOXP3.7
Anergi adalah mekanisme toleransi perifer utama pertama. Anergi mengacu pada kurangnya respons imun akibat tidak adanya sinyal kostimulatorik. Proses ini pada limfosit T berlangsung sebagai berikut. Untuk memunculkan respons imun, diperlukan interaksi MHC: reseptor sel T dan sinyal kedua yang dikirim melalui molekul kostimulatorik. Ada banyak jalur kostimulatorik, tetapi salah satu poros utama adalah CD28. CD28 adalah reseptor pada limfosit T yang mengikat B7, ligan pada sel penyaji antigen. Interaksi CD28 bersama-sama mempromosikan pertumbuhan dan kelangsungan hidup limfosit T melalui produksi sitokin interleukin-2. Oleh karena itu, respons imun tidak akan berlanjut jika sinyal kostimulatorik kedua tidak ada.8
Clonal ignorance adalah mekanisme toleransi perifer lainnya. Proses ini terjadi ketika limfosit T autoreaktif mengabaikan antigen diri melalui berbagai mekanisme. Pengabaian ini dapat disebabkan oleh penghalang fisik, seperti blood-brain barrier, yang mencegah limfosit mencapai antigen diri. Ini juga dapat terjadi karena limfosit tidak diberi antigen diri yang cukup untuk menghasilkan respons autoimun.8
Dalam kasus lainnya, toleransi perifer terjadi melalui apoptosis. Asosiasi limfosit T autoreaktif dengan kompleks antigen diri memicu aktivasi sistem Fas-Fas ligand. Baik Fas maupun ligannya ditemukan pada limfosit T, dan interaksi mereka memicu kematian sel limfosit T dengan mengaktifkan kaskade kaspase. Oleh karena itu, mutasi pada gen Fas dapat menyebabkan autoimunitas dan gangguan limfoproliferatif. Ini adalah patogenesis dari sindrom autoimun limfoproliferatif.8
Penyakit autoimun adalah kelompok kondisi yang beragam yang ditandai oleh gangguan imun yang menyebabkan reaktivitas sel B dan T yang menyimpang terhadap komponen normal dari tubuh. Mekanisme pasti terjadinya autoimunitas dan penyakit autoimun tetap belum jelas. Namun, konsensus yang berkembang menunjukkan bahwa penyakit ini berkembang dari interaksi gen-lingkungan yang masih belum terdefinisi. Studi telah menemukan peningkatan frekuensi autoimunitas dan penyakit autoimun dalam beberapa dekade terakhir. Antibodi antinuklear (ANA) adalah kelompok autoantibodi yang beragam yang diarahkan terhadap komponen nuklir dan seluler lainnya, dan sering digunakan sebagai uji penyaringan klinis untuk penyakit autoimun. Data NHANES menunjukkan bahwa prevalensi ANA adalah 11,0% pada tahun 1988–1991, 11,4% pada tahun 1999–2004, dan 16,1% pada tahun 2011–2012, dengan peningkatan paling menonjol pada remaja.9 Sesuai dengan temuan ANA di atas, studi epidemiologi menemukan peningkatan serupa dalam frekuensi sebagian besar penyakit autoimun. Estimasi peningkatan tahunan pada insidensi global dan prevalensi penyakit autoimun masing-masing adalah 19,1% dan 12,5%.10
Penyakit autoimun dapat melibatkan hampir semua sistem organ dan memengaruhi individu dari segala usia, dengan prevalensi yang jauh lebih tinggi di antara wanita. Manifestasi klinis penyakit autoimun sangat bervariasi, mulai dari kegagalan organ akut yang mengancam jiwa hingga kelainan laboratorium yang halus. Secara klinis, penyakit autoimun dapat bersifat spesifik organ atau sistemik/non-spesifik organ.5
Autoimunitas dapat bersifat asimptomatik, di mana hanya sebagian individu dengan autoreaktivitas sel B dan/atau T yang akan mengembangkan manifestasi klinis. Oleh karena itu, pemahaman tentang proses yang mendasari perkembangan autoimunitas dan transisi menjadi penyakit dengan temuan klinis yang khas sangat penting. Penentuan adanya autoimunitas mendasari memerlukan pemeriksaan laboratorium.5
Autoantibodi dapat memediasi penyakit melalui situs pengikatan antigennya (Fab) atau fragmen kristalisasi (Fc). Melalui ikatan ini, autoantibodi dapat berinteraksi dengan reseptor permukaan sel untuk mengubah fungsi sel. Pada penyakit Graves, antibodi terhadap reseptor tirotropin berfungsi sebagai agonis; sedangkan pada myasthenia gravis, antibodi terhadap reseptor asetilkolin memiliki fungsi antagonis. Autoantibodi juga dapat mengubah proses fisiologis dengan cara mengeliminasi populasi sel melalui lisis yang dimediasi komplemen atau sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi; eliminasi struktur yang ditargetkan juga dapat terjadi melalui endositosis dan degradasi yang dimediasi antibodi.5
Mekanisme penting lainnya di mana autoantibodi memediasi penyakit adalah melalui pembentukan kompleks imun. Kompleks imun dapat mengendap di jaringan, terutama di ginjal, dan mengaktifkan komplemen untuk mendorong inflamasi melalui rekrutmen neutrofil serta sel-sel mieloid dan limfoid lainnya ke jaringan yang terpengaruh. Meskipun kompleks imun dapat terbentuk dalam darah, mereka mungkin cenderung lebih banyak berlokasi di situs jaringan tertentu. Dalam beberapa kondisi, kompleks imun mungkin terbentuk secara lokal di ginjal. Pada nefritis lupus, penurunan aktivitas enzim DNase secara lokal dapat meningkatkan ketersediaan DNA untuk membentuk kompleks dengan antibodi anti-DNA, yang mengakibatkan aktivasi komplemen dan inflamasi. Pada nefropati membranosa, pelepasan molekul podosit menyediakan sumber antigen untuk kompleks imun yang mengendap di membran basal.11,12
Mendiagnosis kondisi autoimun memerlukan pendekatan bertahap, karena banyak tes laboratorium tidak spesifik untuk penyakit tertentu. Pemeriksaan awal mencakup hitung darah lengkap dan panel metabolik komprehensif. Studi imunologi, tingkat reaktan fase akut, analisis sitokin, dan pengetikan HLA adalah teknik yang dapat digunakan. Kondisi autoimun sering kali dikaitkan dengan inflamasi, dan penanda inflamasi utama yang dinilai adalah laju sedimentasi eritrosit, protein C-reaktif, dan feritin. Penanda inflamasi ini, meskipun tidak spesifik untuk penyakit autoimun tertentu, membantu memantau aktivitas penyakit. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) digunakan untuk mendeteksi antibodi spesifik. Sitometri alir dapat digunakan untuk mempelajari populasi sel tertentu berdasarkan keberadaan penanda permukaan sel. Studi pengetikan HLA memeriksa gen MHC kelas I dan II yang terlibat dalam berbagai penyakit autoimun. Gel elektroforesis, reaksi berantai polimerase, dan ELISA dapat digunakan untuk menganalisis jenis HLA tertentu.8
Pada glomerulonefritis, imunohistokimia dapat membantu menggambarkan patogenesis penyakit. Pada lupus eritematosus sistemik (SLE), mikroskop imunofluoresen dari sampel biopsi ginjal dapat menunjukkan pola ‘full-house’, dengan keberadaan imunoglobulin IgG, IgA, dan IgM serta komplemen di glomerulus. Mikroskop elektron dapat lebih lanjut melokalisasi kompleks imun ke sisi sub-epitelial atau sub-endotelial dari membran basal. Berbeda dengan pola “lumpy bumpy” imunoreaktan pada nefritis lupus, imunohistokimia dari sampel biopsi ginjal pasien dengan sindrom Goodpasture menunjukkan pola pewarnaan linear. Pola ini disebabkan oleh pengikatan autoantibodi terhadap domain alpha-3 dari kolagen tipe IV yang ada di membran basal glomerulus dan paru-paru. Pada vaskulitis yang berhubungan dengan autoantibodi anti-sitoplasma neutrofil (ANCA), pewarnaan imunofluoresensi gagal mendeteksi jumlah antibodi atau komplemen yang signifikan, sehingga vaskulitis ANCA disebut sebagai glomerulonefritis pauci-immune. Namun, komplemen mungkin berperan dalam vaskulitis ANCA, seperti yang ditunjukkan oleh efektivitas avacopan (inhibitor reseptor C5a).13
Selain menargetkan antigen seluler, autoantibodi juga dapat mengikat molekul larut dalam darah. Antibodi terhadap sitokin dapat memodulasi fungsi imun dengan menghambat interaksi regulasi kunci yang terlibat dalam pertahanan tubuh, seperti yang terjadi pada antibodi terhadap IFN-γ pada infeksi SARS-CoV-2 dan SLE. Pada nefritis lupus, autoantibodi terhadap protein komplemen C1q dapat mengikat kompleks imun di ginjal dan memperkuat aktivasi komplemen serta inflamasi. Sebagai contoh lain, autoantibodi terhadap komponen jalur komplemen alternatif dapat menyebabkan glomerulonefritis C3, yang ditandai dengan pewarnaan C3 yang terisolasi atau dominan pada biopsi ginjal.14
Seperti halnya autoantibodi, sel T juga dapat memediasi penyakit autoimun. Sel T dapat dikategorikan berdasarkan penanda fenotipiknya, kontrol transkripsional, dan sifat fungsional. Dalam konteks penyakit autoimun, sel T helper CD4+ spesifik-antigen dapat merangsang produksi autoantibodi oleh sel B, sedangkan sel T sitotoksik CD8+ dapat merusak atau membunuh sel.15
Bergantung pada penyakit autoimun, asal dan sifat gangguan toleransi ini bervariasi, yang mengarah pada perbedaan jumlah target autoreaktivitas serta distribusi jaringannya. Pada beberapa penyakit, autoreaktivitas bersifat spesifik jaringan dan diskret, sedangkan pada kondisi lain, spektrum autoantibodi beragam, yang menunjukkan gangguan jalur toleransi yang lebih luas.5
Identifikasi faktor lingkungan spesifik sangat penting untuk memahami kerentanan individu. Faktor lingkungan ini meliputi nutrisi, mikrobiota, proses infeksi, dan xenobiotik, seperti asap rokok, agen farmasi, hormon, sinar ultraviolet, pelarut silika, logam berat, vaksin, serta implan kolagen atau silikon. Agen infeksius telah lama menjadi faktor lingkungan yang paling banyak dipelajari. Contoh terbaik hubungan antara infeksi dan autoimunitas adalah demam rematik akut, yang terjadi setelah paparan Streptococcus pyogenes pada inang yang secara genetik rentan. Mekanisme autoimunitas pada demam rematik akut diperkirakan adalah “mimikri molekuler” antara protein M bakteri dan lisogangliosida manusia yang menyebabkan hilangnya toleransi imunologis serta perkembangan sel T reaktif terhadap jantung.16
Hubungan antara kadar vitamin D dan respons imun juga menarik perhatian klinisi. Studi epidemiologi menunjukkan bahwa penurunan kadar vitamin D meningkatkan risiko hilangnya toleransi. Faktanya, kadar vitamin D yang rendah telah terbukti pada berbagai penyakit autoimun manusia. Merokok sejauh ini adalah faktor risiko yang paling dikenal untuk rheumatoid arthritis (RA) serta lupus eritematosus sistemik (SLE). Asap rokok mengandung beberapa senyawa yang merangsang TLR, termasuk lipopolisakarida (agonis TLR4), yang dapat memicu respons imun bawaan.16
Paradigma baru dalam pengobatan penyakit autoimun adalah penggunaan agen biologis yang memodifikasi jalur inflamasi dan/atau efektor spesifik. Agen yang memblokir TNF-α adalah obat pertama yang disetujui, dan sejak itu obat-obatan telah dikembangkan tidak hanya untuk pengobatan rheumatoid arthritis (RA), tetapi juga untuk SLE, psoriasis, arthritis psoriatic, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, dan lainnya. elas bahwa tujuan pengobatan pasien dengan autoimunitas adalah menggunakan agen spesifik yang dapat sepenuhnya membalikkan, jika tidak menyembuhkan, penyakit tersebut. Diharapkan, akan memungkinkan untuk memodifikasi sistem imun inang guna mengembalikan toleransi.16
Daftar Pustaka
1. Justiz Vaillant AA, Sabir S, Jan A. Physiology, Immune Response. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 [cited 2024 Nov 20]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539801/
2. Tsubata T. B-cell tolerance and autoimmunity. F1000Res. 2017;6:391.
3. Bluestone JA, Anderson M. Tolerance in the Age of Immunotherapy. N Engl J Med. 2020 Sep 17;383(12):1156–66.
4. Takaba H, Takayanagi H. The Mechanisms of T Cell Selection in the Thymus. Trends Immunol. 2017 Nov;38(11):805–16.
5. Pisetsky DS. Pathogenesis of autoimmune disease. Nat Rev Nephrol. 2023 May 10;1–16.
6. Dasgupta S, Dasgupta S, Bandyopadhyay M. Regulatory B cells in infection, inflammation, and autoimmunity. Cell Immunol. 2020 Jun;352:104076.
7. Wing JB, Tanaka A, Sakaguchi S. Human FOXP3+ Regulatory T Cell Heterogeneity and Function in Autoimmunity and Cancer. Immunity. 2019 Feb 19;50(2):302–16.
8. Kurup S, Pozun A. Biochemistry, Autoimmunity. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 [cited 2024 Nov 20]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK576418/
9. Miller FW. The Increasing Prevalence of Autoimmunity and Autoimmune Diseases: An Urgent Call to Action for Improved Understanding, Diagnosis, Treatment and Prevention. Curr Opin Immunol. 2023 Feb;80:102266.
10. Lerner A, Jeremias P, Matthias T. The World Incidence and Prevalence of Autoimmune Diseases is Increasing. IJCD. 2016 May 5;3(4):151–5.
11. Jamaly S, Rakaee M, Abdi R, Tsokos GC, Fenton KA. Interplay of immune and kidney resident cells in the formation of tertiary lymphoid structures in lupus nephritis. Autoimmun Rev. 2021 Dec;20(12):102980.
12. Kant S, Kronbichler A, Sharma P, Geetha D. Advances in Understanding of Pathogenesis and Treatment of Immune-Mediated Kidney Disease: A Review. Am J Kidney Dis. 2022 Apr;79(4):582–600.
13. Sethi S, De Vriese AS, Fervenza FC. Acute glomerulonephritis. Lancet. 2022 Apr 23;399(10335):1646–63.
14. Puel A, Bastard P, Bustamante J, Casanova JL. Human autoantibodies underlying infectious diseases. J Exp Med. 2022 Mar 23;219(4):e20211387.
15. Yoshitomi H, Ueno H. Shared and distinct roles of T peripheral helper and T follicular helper cells in human diseases. Cell Mol Immunol. 2021 Mar;18(3):523–7.
16. Wang L, Wang FS, Gershwin ME. Human autoimmune diseases: a comprehensive update. Journal of Internal Medicine. 2015;278(4):369–95.(***)
